Ibrutinib è stato l’inibitore di prima generazione ad essere studiato e a trovare largo impiego nella pratica clinica, ma talvolta limitato da effetti collaterali, in particolare cardiovascolari, come fibrillazione atriale e ipertensione. Per ridurre gli effetti fuori bersaglio e superare la resistenza acquisita di ibrutinib, sono stati compiuti sforzi significativi nello sviluppo di inibitori di BTK di seconda e terza generazione altamente selettivi e vari approcci combinati. I BTK di seconda generazione acalabrutinib e zanubrutinib hanno migliorato la selettività e dimostrato tassi ridotti di complicanze cardiovascolari in studi comparativi. Inoltre, l'emergere della mutazione BTK C481S ha portato allo sviluppo di BTK non covalenti e "reversibili", come pirtobrutinib, che sono agnostici alla mutazione C481S. Tuttavia, questi inibitori sono associati a mutazioni resistenti al di fuori dell’hot spot C481. Queste mutazioni varianti non C481 sono di grande interesse clinico perché alcune sono condivise tra pirtobrutinib, zanubrutinib e acalabrutinib, con potenziali implicazioni per la resistenza crociata e il sequenziamento del trattamento. In questa presentazione esaminiamo gli attuali progressi nell’applicazione degli inibitori della BTK nel trattamento delle neoplasie ematologiche, con un particolare focus sulla leucemia linfatica cronica e il linfoma mantellare e discutiamo le direzioni future per la ricerca clinica.
AUTORI
Romano Danesi
Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia, Università degli Studi di Milano
Vittoria Tarantino
Oncoematologia, AO Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello, Palermo
